基于肠促胰素的血糖依靠：未来 50 年的发展

肠促糖类素（Incretin）是一类在食物营养物质激发下，由排泄遗传性物蛋白质催化分泌物的遗传性，可通过有助于β蛋白质的甲状腺激素分泌物、抑制作用α蛋白质不恰当的糖类升麦芽糖素分泌物、延缓胃排空及抑制作用肠胃等多个必需作准备机体血压一个系统缓冲。

在过往的十年之中，基于肠促糖类素的化疗用药性，包含糖类高血压素样酶 1（GLP-1）抗原极低剂量和二酶基酶酶（DPP-4）类似物，提升了对 2 标准型癌症的适度管理。迄今为止的化疗选项包含长效 GLP-1 抗原极低剂量、GLP-1 嘌呤和基础性甲状腺激素以单独百分比组合的混杂有效成分以及牙龈脑的可一直本品 GLP-1 抗原极低剂量的微标准型渗透泵。

将来，用药性或呼吸道 GLP-1 嘌呤有显然带进现实。此外，用药性促 GLP-1 分泌物剂如通过 G 抗原衍生物抗原、核反应以法尼醇 X 抗原（FXR）以及 G 抗原衍生物胆汁酸应以答抗原（TGR5）迄今为止仍在研究课题阶段。

GLP-1 与其它大肠遗传性如 YY 酶、糖类高血压素、胃泌素、抑制作用促甲状腺激素（GIP）、肠促糖类酶酶、糖类泌素，血管活性肠酶（VIP）以及卵巢腺苷酸环化酶应以答酶（PACAP）的结合显然增高 GLP-1 下降血压和腰围的现象。基于肠促糖类素化疗在其它层面的运用也受到越来越多的关注，如 1 标准型癌症、麦芽糖代谢所致、肥大、多囊卵巢syndrome、非酒精性胆固醇性肠胃病（NAFLD）和非酒精性胆固醇腹水（NASH）、甚至神经元APC病变等层面。

因此，在将来几年基于肠促糖类素的化疗显然不一定局限 2 标准型癌症。这篇文章是 Diabetologia 时代周刊「将来 50 年」活动书评系列之中的一篇，以庆祝 Diabetologia 时代周刊创办五十周年（1965–2015）。

基于肠促糖类素化疗的「梦中和今生」

基于肠促糖类素化疗的其发展是降麦芽糖原先用药性基础性研究课题非常成功且兼具权威性的例子。在消化道研究课题之中辨认出，用药性和本品后甲状腺激素分泌物的增高量多种不同，随后辨认出这一现象的原因是肠促糖类素 GIP 和 GLP-1 的发挥作用。学者催化和制备了这些酶遗传性并通过本品至 2 标准型癌症病人，由此辨认出了 GLP-1 的降麦芽糖活性。在此之后，DPP-4 类似物被确视为提高内源性 GLP-1 的理论上必需。

今天，有多种不同类标准型的 DPP-4 类似物可以用作，尽管其构件和药性代热力学太大劣异，但这些氧化物的药性效学物理性质和风行病学大体上相似。各种 GLP-1 嘌呤已引入多种不同的延长种系统（如交换、胆固醇酸侧链、配体衍生物大分子以及制备基于微球的缓效有效成分）。

多半，GLP-1 嘌呤可以分为短效（主要高度集之中餐后血压）和长效（24 全程具备活性、主要高度集之中耐受血压及减缓餐后血压周期性）两种有效成分。多种不同 GLP-1 嘌呤和 DPP-4 类似物的物理性质使得基于肠促甲状腺激素的化疗比较个性化。

基于肠促糖类素化疗的大环境：迄今为止都能看得见的

GLP-1 抗原极低剂量层面值得注意的其发展主要集之中在长效有效成分（即每周或更加但会注射一次）和变得便捷的给药性系统对及注射笔设备。迄今为止，各种一周一次 GLP-1 抗原极低剂量并未被购进或处于风行病学试验阶段。鉴于其化疗窗狭小，假设为降麦芽糖精准度和胃排泄副发挥作用两者之间的平衡，相比现阶段的氧化物，将来的长效 GLP-1 抗原极低剂量大幅提高治果而副发挥作用减缓却是不太显然。

其它包含牙龈脑的微标准型渗透泵，都能倒数 6 个月或更加但会无罪释放查理大帝那酶。另外，有些国家有 GLP-1 嘌呤和基础性甲状腺激素以单独百分比混杂的组合剂。这种混杂有效成分与个别氧化物相比占有优势在于适度上能更加好地高度集之中麦芽糖化血红抗原（HbA1c）且较 GLP-1 抗原极低剂量单药性化疗羞耻副发挥作用显露现叛将更加极低。

与开发长效氧化物/有效成分的其新趋势相对应以，必要性阐述其化疗潜力甚至短效 GLP-1 嘌呤对于高度集之中餐后血压也将带进值得注意。将来氧化物的核反应以素较短效有效成分更加短仅 1 ~2 h，这些氧化物显然作为长效 GLP-1 抗原极低剂量或嘌呤对基础性甲状腺激素化疗的补充。短效 GLP-1 嘌呤的一个缺点是羞耻和呕吐的显露现叛将更加高。迄今为止，一周一次的用药性 DPP-4 类似物也刚刚研究课题之中。

基于肠促糖类素化疗的大环境：迄今为止还未看得见的

给药性的原先必需

本品 GLP-1 都能完全使血压恢复正常，且 GLP-1 嘌呤兼具较强的降血压现象，但皮射仍不能使许多病人血压恢复正常。经过DPP-4 类似物化疗，HbA1c

其它给药性方式包含：呼吸道有效成分，但肠胃之中 GLP-1 的局部增生现象显然限制这种方式；口腔或直肠给药性，过往并未太大阐述，但不太显然在风行病学实践之中运用；GLP-1 直接转入消化道肺脏对（如静脉或本品）的给药性必需在将来显然无需必要性阐述。

增强内源性 GLP-1 分泌物是将来值得阐述的策略性。迄今为止针对排泄 L 蛋白质 G 抗原衍生物抗原（GPR 40，GPR 119 和 GPR 120）的策略性理论上都能高度集之中血压，但高度集之中血压理论上的氧化物实用性劣。其它选项包含营养预负载，主要是抗原质成分。事实上，减重切除后内源性 GLP-1 含量增高了将近 5 – 10 倍，这强烈支持激发内源性 GLP-1 分泌物的有系统对，但是迄今为止还未辨认出理想的激发 L 蛋白质分泌物 GLP-1 的方式。

可以想象，在将来 50 年，基因化疗显然远超一个尤其的风行病学运用素质。通过基因化疗系统对其设计，糖类高血压素原通过基因化疗系统对其设计（如为了让腺病毒）转移到其它类标准型的蛋白质显然会造成了内源性 GLP-1 分泌物增多。

GIP 抗原极低剂量和特异性

由于其都能增强餐后激发甲状腺激素分泌物的生理发挥作用，GIP 已被视为作为一个潜在的降麦芽糖用药性。然而，多种不同于 GLP-1，GIP 在 2 标准型癌症病人之中促甲状腺激素分泌物发挥作用不一定显着，甚至有美联社 GIP 都能增高糖类高血压素素质。在高血压动物模标准型之中，化学修饰的 GIP 嘌呤兼具一定的降血压现象，但并并未在 2 标准型癌症病人之中顺利进行检验。

同时，在啮齿类动物模标准型之中，GIP 特异性都能提升糖类岛情感阻止肥大其发展，但某种程度地，这类化物也尚能未在癌症或肥大病人之中顺利进行检验。鉴于 GIP 在有助于甲状腺激素分泌物和胆固醇沉积层面假定外相反的现象，我们不能肯定 GIP 抗原极低剂量或特异性能发挥化疗发挥作用。

双/抗原质

除了 GLP-1 ， GIP 和其他酶类遗传性也有降麦芽糖发挥作用。在动物模标准型之中，应以答糖类高血压素抗原都能提升肥大和甲状腺激素反抗。虽然 GIP 和糖类高血压素在 2 标准型癌症和肥大病人之中的风行病学化疗之中却是并并未展示出显露够大的证据，但在不久的到时这些遗传性与 GLP-1 联用显然带进一种原先的化疗策略性。通过产生混杂酶，各种抗原可以抗原质应以答或阻断。如胃泌酸缓冲素不仅能应以答 GLP-1 也能应以答糖类高血压素抗原。混杂酶的催化用作药性对多种不同抗原的亲和力差分。

三重极低剂量可作用作 GLP-1、GIP 和糖类高血压素抗原。理论上来说，共同酶的发挥作用应以该不错，然而，由于个体遗传性发挥作用的复杂性以及每种酶副发挥作用的变换，更加改混杂酶构件使腰围和血压高度集之中远超最佳精准度仍兼具一定的关键时刻。另外的一个关键时刻是风行病学前研究课题向风行病学研究课题的并存，由于假定品种的劣异，在消化道之中无需更加改与多种不同抗原亲和力两者之间的平衡以远超最佳精准度。

来自排泄的其它用药性化疗各种因素

尽管 GIP 和 GLP-1 已被确视为众所周知的兼具肠促糖类素发挥作用的遗传性，其它排泄来源的物质也作准备了麦芽糖和热量一个系统缓冲，从而带进将来的化疗各种因素。如来源于 L 蛋白质的遗传性酶 YY（PYY）兼具较强的抑制作用肠胃的现象，显然为化疗肥大和 2 标准型癌症提供另外的必需。相反，由胃ε蛋白质分泌物的血清素，都能有助于饥饿。

因此，骨骼肌血清素的发挥作用显然带进下降腰围的理论上策略性。其他大肠遗传性，如胃泌素、糖类泌素、胆囊收缩素、血管活性肠酶以及卵巢腺苷酸环化酶应以答酶在生理含量下可以激发甲状腺激素分泌物。因此，理论上这些遗传性可以用作 2 标准型癌症的化疗。

值得注意有研究课题表明，高含量胆汁酸与 GLP-1 含量增高和血压提升有关，显然是通过内源性排泄遗传性物 L 蛋白质的 FXR 和 TGR5 发挥发挥作用。因此，这些抗原也显然带进通过增高 GLP-1 的分泌物远超化疗目标的潜在各种因素。之前，越来越多的证据表明排泄菌群的扭转都能影响糖类岛情感和代谢。因此，缓冲排泄细菌的均是由也显然带进将来 2 标准型癌症的化疗策略性。

从减重切除化疗成果之中辨认出的用药性化疗策略性

有大量 2 标准型癌症病人通过外科切除使癌症缓和，因此，有外科医生提显露外科切除可以作为 2 标准型癌症病人甚至一些神经质肥大病人的有利的化疗策略性。但考虑到介入化疗围切除期的死亡叛将危险性、转化不良及其它败血症，我们不一定视为在将来 50 年减重切除将之前其发展带进一种尤其运用化疗大方式。然而，迄今为止的减重切除都能指导在此之后的研究课题，即复制术后体外的的遗传性周期性情况的用药性化疗策略性。

到迄今为止为止，研究课题要点在于肠促糖类素 GIP 和 GLP-1。阐述减重切除后癌症缓和的的系统对显然有助于确定其它潜在的保守派化疗策略性的因素。这些的系统对包含大肠遗传性分泌物的扭转、胃排泄转化和胆汁酸分泌物以及排泄菌群的周期性。此外，排泄分泌物的蛋白质因子，如成纤维蛋白质酪氨酸 19 和 21，显然内源性减重切除后血压的提升。用作药性学方式发现切除造成了其它因子的周期性显然会必要性设法提升血压和腰围。

基于肠促糖类素化疗的安全难题

关于诱导心动过速（仅 GLP-1 抗原极低剂量）的一直实用性，发生糖类腺炎、糖类腺癌、脑癌、心脏病、胆囊炎和脑部衰竭（saxagliptin 的一项测试之中）的潜在危险性已有美联社。然而，在这层面图表之前仍推测显露良好的危险性收益比。

基于肠促糖类素化疗的将来用药性

迄今为止，基于肠促糖类素的化疗主要局限 2 标准型癌症，但各种研究课题并未推测显露这些用药性在其它用药性层面有比较广袤的大环境。基于肠促糖类素化疗将来的一个确切用药性为麦芽糖耐量损坏（IGT）或耐受血压损坏（IFG）。已有美联社对于肥大和麦芽糖代谢损坏的人群，GLP-1 抗原极低剂量都能公共卫生癌症的发生，化疗时间至少持续 1 或 2 年。

同时，也有除此以外试验预设 DPP-4 类似物对麦芽糖代谢紊乱的个体有潜在的某种程度。但 IFG 或 IGT 并并未公视为真正的病症，因而也并未常规的用药性化疗指征，这也是这类人群用药性化疗的主要促使。鉴于癌症和 IFG/IGT 的假设太大直觉，这种较也就是说的分类方式在将来无需反思。

怀孕期癌症病史的女权、多囊卵巢syndrome女权、其它 2 标准型癌症的高危人群以及另一类病症 NAFLD 和 NASH 也显然从肠促糖类素化疗之中获益。

迄今为止，肥大的发生和风行并未远超了风行病的程度。GLP-1 抗原极低剂量值得注意在外国家被批准用作化疗肥大，在此之后也有更加多这层面的运用。GLP-1 抗原极低剂量现阶段的剂量和剂标准型能否下降腰围将推论其为肥大的未婚化疗方式。这种化疗的潜在某种程度（一直腰围下降、阻止癌症和癌症败血症包含缺血性事件）需在大标准型风行病学测试之中必要性验证。但病症更加早的人群展示出显露的某种程度显然不一定在晚期组织受损并未其发展到终将时显露现。

值得注意的一些研究课题表明，可以作为 1 标准型癌症病人甲状腺激素化疗的主要用途化疗提升病人血压高度集之中。这种共同化疗在将来 50 年是否都能之前用作还将取决于在其它层面是否太大改进，如免疫化疗或保证了甲状腺激素给药性系统对。

基于肠促糖类素化疗的各种缺血性故事情节的研究课题迄今为止刚刚顺利进行。如果这些研究课题结果推测有缺血性层面的获益，即使血压并未显着劣异，基于肠促糖类素的用药性显然在冠心病化疗之中运用尤其。然而，到迄今为止为止已完成的缺血性故事情节试验未推测显露 DPP-4 类似物有显着的脑部确保发挥作用，外原因显然是研究课题其设计、病人选项和试验持续时间的局限性。一直化疗或 GLP-1 嘌呤是否也展示出如此今天还尚能不指明。

之前，神经元APC病变将来显然带进基于肠促糖类素化疗的一个用药性。大量的研究课题表明，在阿尔茨海默氏症、帕金森和其他神经元APC病症的动物模标准型之中组织学和功能得到提升。值得注意，也有美联社帕金森病病人的梦境和运动障碍也太大提升，从而预设基于肠促糖类素治疗法在这一层面的化疗潜力。

如何必要性提高肠促糖类素层面未来的研究课题？

自 GLP-1 首次确视为甲状腺激素促泌剂已过往 30 年。许多生理学的交往和化疗方式来自于一些基础性研究课题。然而，有关 GLP-1 尤其的生物学现象之中许多原先难题将在将来得到答案。将来 50 年，我们希望看得见更加多基于 GLP-1 及相关酶物理性质的化疗方式，随着用药性的范围扩大而不再仅限于降麦芽糖化疗，根据病人的无需选项最佳的化疗方式。过往并未显露现了许多平庸的结果，将来一些意料之外的辨认出显然变得有助于该层面的必要性其发展。

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编辑： 杨茜